炒股配资官网平台传统观点认为pDC在此过程中十分重要

撰文 I 一只鱼

浆细胞样树突细胞（ pDC ）是I/III型干扰素的主要生产者。由于干扰素在抗病毒免疫中至关重要，传统观点认为pDC在此过程中十分重要，但由于以往研究中通过遗传或药物手段清除pDC或干扰其干扰素生产时常会波及其他细胞类型，导致结论混淆，因此目前为止pDC在抗病毒免疫过程中的作用仍不太明确。

近日，来自法国艾克斯马塞大学的 Elena Tomasello 研究团队在 Nature Immunology 上发表题为 Plasmacytoid dendritic cells are dispensable or detrimental in murine systemic or respiratory viral infections 的文章，构建了pDC缺失小鼠模型，通过在 Siglech 与 Pacsin1 基因协同调控下表达白喉毒素，实现pDC的特异性、持续性缺失。该模型在系统性小鼠巨细胞病毒感染中仍能建立保护性免疫，并在甲型病毒和SARS-CoV-2感染中表现出更高的存活率及更轻的肺部免疫病理损伤，说明pDC在小鼠全身或呼吸道病毒感染中是可有可无甚至是有害的。

为了特异性靶向小鼠体内的pDC，研究人员构建了 Siglech iCre × Pacsin1 LoxP-STOP-LoxP-tdTomato 基因型的小鼠（pDC-Tom小鼠），tdTomato荧光蛋白特异性表达于 pDC中。他们将tdTomato序列替换为白喉毒素A亚基（DTA）编码基因，构建了 Pacsin1 LoxP-STOP-LoxP-DTA 小鼠（ Pacsin1 LSL-DTA ）。在 Siglech iCre × Pacsin1 LSL-DTA 双转基因小鼠中，DTA仅在pDC 中表达，导致淋巴与非淋巴器官中pDC均被有效清除。该小鼠的淋巴与非淋巴器官的细胞组成未发生改变，其他免疫细胞类型的发育亦保持正常， pDC完全缺失，cDC2数量无变化，cDC1出现轻微增加。

接下来他们用小鼠巨细胞病毒（ MCMV ）感染小鼠，发现 pDC缺失小鼠血清中的IFNα和IFNβ均降至不可检测水平，但即使在高病毒载量条件下，pDC缺失小鼠仍能存活并有效控制病毒传播，说明pDC对于内在和先天抗病毒免疫是可有可无的。为了研究 pDC在甲型流感（ IAV ）感染中的作用，他们选用H3N2 A/Scotland/20/74毒株，当感染半数致死剂量的IAV时，所有pDC缺失小鼠均存活， Ifnar1KO和Ifngr1KO小鼠存活率也达90%，提示 pDC 和 IFN-I应答在Scotland IAV呼吸道感染过程中具有有害作用。并且在IAV呼吸道感染的相对晚期阶段过程，肺部pDC在高度炎症的病毒感染的局部区域产生IFN-I 。

接下来他们研究了pDC产生的IFN-I在IAV诱发肺炎中的作用。由于现有的 Cre小鼠模型无法实现pDC特异性条件性基因敲除，他们采用pDC屏蔽骨髓嵌合体（SBMC），通过对pDC缺失小鼠后肢进行致死剂量照射（其余部位用铅屏蔽保护），促进供体骨髓细胞部分定植，从而优先重建受体缺失的 pDC细胞，通过使用基因敲除供体骨髓，研究特定基因在pDC中的缺失效应。 pDC的细胞因子产生依赖于 Myd88信号通路，他们发现在 pDC中特异性阻断Tlr7/Myd88/Irf7信号通路能增强小鼠对IAV呼吸道感染的耐受性，证实肺pDC产生的IFN在IAV诱导的肺免疫病理损伤中起有害作用。在IAV感染过程中，免疫细胞向肺部的募集与局部活化对建立保护性免疫至关重要，但过度炎症会导致严重肺炎及（ARDS）。通过感染第8天的解剖病理学分析发现：对照组小鼠肺部呈现显著支气管间质性肺炎，伴支气管腔内坏死上皮细胞填充及剧烈肺泡炎症；而 pDC缺失组肺部病变较轻，半定量病理评分显示对照组也显著高于pDC缺失组，且 pDC缺失组中CXCL10、CCL2、IFNγ和IL-10水平降低，表明pDC缺失小鼠通过减少促进ARDS的细胞因子产生，从而对感染晚期阶段具有更强耐受性。在没有pDCs的情况下，IAV感染引起的肺完整性和通透性的损伤也减轻。此外他们还检测了 SARS-CoV-2 感染，发现 pDC缺失可提高雄性小鼠存活率，但对雌性无影响。

总的来说，这项研究揭示了pDC及其产生的干扰素在多种病毒感染过程中是非必需甚至有害的。他们构建的 pDC缺失小鼠模型将为重新评估 pDC在生理病理过程中的作用提供关键工具。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02288-3

制版人：十一

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